侯廷军教授课题组在《ACS Central Science》发表新型抗耐药ALK抑制剂的研究成果 [来源]:kyk [作者]: [日期]:2017-11-06  [访问次数]:173

        2017年11月3日,美国化学会权威期刊《ACS Central science》在线发表了侯廷军教授课题组题为《Combating Drug-Resistant Mutants of Anaplastic Lymphoma Kinase with Potent and Selective Type‑I1/2 Inhibitors by Stabilizing Unique DFG-Shifted Loop Conformation》的研究论文。该研究报道了一类新型的抗耐药性间变性淋巴瘤激酶(ALK)“桥联”小分子,该类抑制剂可扩展结合到ALK疏水性的背部口袋,体外活性优于FDA已上市药物克唑替尼和色瑞替尼,也是目前已报导的体外活性最强的Type‑I1/2型ALK抑制剂(001-017:IC50= 0.27 nM)。

        ALK蛋白是一种受体酪氨酸激酶,是胰岛素受体超家族中的一员,它的过度表达可与多种基因发生重排融合而被激活,通过自体磷酸化实现ALK蛋白活化,激活下游信号转导通路,从而诱导肿瘤的发生与发展。仅仅经过4年的研发,靶向ALK的第一个药物克唑替尼(crizotinib)便被美国FDA批准用于治疗EML4-ALK融合型非小细胞肺癌,其高响应率使它成为最成功的抗癌药物之一。尽管克唑替尼在治疗初期的反应很好,但大部分患者在使用克唑替尼治疗约10个月后会产生耐药,出现了疾病的复发。经过近些年的临床应用,多种类型的ALK耐药突变被陆续发现,如L1196M

、C1156Y、G1269A、G1202R、S1206Y、R1275Q、T1151ins、L1152R、I1171T和F1174L等。因此,设计和开发骨架新颖的ALK抗耐药小分子抑制剂迫在眉睫。

       为了克服药物耐药性的问题,侯廷军教授课题组采用多种分子模拟技术设计了一类新型的ALK小分子抑制剂,可同时靶向ATP活性位点和扩展的背部疏水口袋。该类抑制剂在分子层面以及细胞层面均表现出优异的生物活性,较FDA已上市药物克唑替尼和色瑞替尼体外活性更强。其中,最优的一个化合物(001-017)对多种ALK耐药突变体仍表现出很强的抑制活性。此外,针对35种来自不同家族的激酶谱分析显示,001-017化合物具有高度的激酶选择性,因此可能减少由于脱靶效应导致的毒性问题。该研究为开发下一代抗耐药性ALK抑制剂提供了新策略。

        浙江大学药学院14级博士研究生潘培辰为该论文的第一作者,浙江大学侯廷军教授和北京大学深圳研究生院黄湧教授为该论文并列通讯作者。

        全文链接:http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acscentsci.7b00419

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