凌代舜研究员科研团队在利用纳米簇组装体逆转肿瘤耐药和肿瘤干性方面取得突破性成果 [来源]:kyk [作者]:胡希 [日期]:2016-11-02  [访问次数]:705

        10月17日,浙江大学药学院凌代舜研究员课题组在美国化学会化学与其他学科交叉领域开源杂志《ACS Central Science》上在线发表了有关利用肿瘤pH响应型铂纳米簇组装体逆转肝癌化疗耐药性和肿瘤干性的研究论文。论文题目为“pH-Sensitive Pt Nanocluster Assembly Overcomes Cisplatin Resistance and Heterogeneous Stemness of Hepatocellular Carcinoma”。夏洪平博士、李方园博士以及博士一年级研究生胡希为共同第一作者。

       作为严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤之一,肝癌具有极高的致死率,且目前无有效的治疗药物。研究发现,肿瘤干细胞样细胞不仅与肿瘤耐药相关,而且与肿瘤的转移和复发息息相关。因此,众多科研工作者致力于开发肝癌的有效治疗手段,尤其是针对肿瘤干细胞样细胞引起的耐药性肝癌。

       该研究团队合成了一系列小尺寸铂纳米晶(2.5 nm- 10 nm),比较发现极小尺寸的铂纳米簇(~ 2.5 nm)可以有效克服肿瘤耐药性和肿瘤干性。为了降低铂纳米簇的毒副作用,研究团队使用肝癌主动靶向肽SP94和肿瘤微环境pH敏感聚合物制备铂团簇纳米组装体(Pt-NA),在血液中“隐身”的Pt-NA通过SP94肽被识别并特异性富集于肝癌组织,经受体介导入胞后,溶酶体中偏酸环境触发组装体解体为单分散的小尺寸铂纳米簇。此外,肿瘤微环境的酸度刺激大量铂离子不断从铂纳米簇表面溶解,扩散至细胞核内,破坏DNA进而导致肿瘤细胞死亡。利用主动靶向传递和pH调控铂离子释放,两种策略双管齐下,不仅提高了肿瘤部位药效,同时降低对正常组织的毒副作用。

       经肿瘤干细胞样耐药细胞体外验证,与市售顺铂和肝癌治疗唯一一线药物索拉菲尼相比,Pt-NA不仅对肿瘤细胞具有更大毒性,并且对肿瘤细胞成球性起到抑制作用。研究进一步发现Pt-NA可下调原在肝癌组织中高表达的ABCG2、CD24、CCNB1、CDK1和TOP2A基因,解释了Pt-NA克服肿瘤耐药性和肿瘤干性的分子机制。更有意思的是,合作方新加坡癌症中心通过研究大量临床肝癌病人样本,发现CCNB1、CDK1和TOP2A或与肝癌极低生存率有关。在对原位肝癌裸鼠模型长达四个月的治疗中,Pt-NA展现出比顺铂和索拉非尼更优的治疗效果,裸鼠的存活率最高,抗瘤效果最好。

       该课题受到国家重点研发计划“纳米科技”重点专项、国家自然科学基金、青年千人计划启动经费和浙江大学自主科研计划青年科研创新专项等项目的资助,由浙江大学作为第一完成单位,与首尔大学和新加坡国立癌症中心合作完成。

       凌代舜研究员自2014年12月全职回国加入浙大药学院以来, 经过一年多的努力,已建立了转化型纳米医药材料研究室的实验平台和研究团队,以浙大药学院为单位的通讯作者论文相继在ACS Cent. Sci.ACS NanoPLoS One等杂志上发表;通过国际合作,在Acc. Chem. Res.Nature Mater.Chem. Rev.Nature Commun.等国际顶尖杂志上发表了多篇文章。

      论文链接:http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acscentsci.6b00197

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