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金国章:书写新中国神经药理的新篇章
发布:2013-11-04 来源:宣传办公室 作者:熊家钰 金煜渊 张迎华  点击:923

人物名片:

        金国章,药理学家。1927年6月6日生于浙江永康。1952年毕业于浙江大学理学院药学系。中国科学院上海药物研究所研究员。2001年当选为中国科学院院士。

        金国章给后辈的书信中,尊称我们为“先生”,在惠赐著作的扉页上也写着“敬赠”字样和工整的签名盖章,使我们深感一位科学家严谨的作风和谦虚的精神。金院士把毕生的精力献给祖国的医药科学事业,书写了新中国神经药理丰富多彩的新篇章,为母校赢得了声誉和光荣。

        金国章是我国最早从事DA神经系统研究,并取得显著工作成绩的学者。他的科研主轴是四氢原小檗碱同类物(THPBs)对脑内多巴胺(DA)的神经药理作用研究,从1956-1964,1978至今,可概括为THPBs对脑内DA三条通径的不同药理作用特性,显示出不同的功能,可从他的三本代表性著作中看到概貌。第一本是《脑内多巴胺的生物医学》(1998),它首先在我国系统性地介绍DA领域的奥秘,对此,中科院稽汝运院士在该书序言中评价是“在推陈出新的科学热潮中,该著作问世,无疑将为我国多巴胺神经医药的探索点燃一盏明灯”,事实也确是如此。他将自己对黑质-纹状体DA通径的创新内容融于其中。第二本是《中药延胡索研究中的新发现》(2001),实际上是THPBs对DA神经药理的系统研究成果的汇总,突出讨论了l-SPD与脑内第二条DA通径功能的作用机制。“他及时抓住新发现、新概念、新技术,以DA为切入点,为我国中药发展找到一个极佳的结合点”,这是著名神经药理先辈金荫昌教授在序言中的评价。第三本是《脑内多巴胺》(2010年),是第一本著作的再版,将近10年来国际上对DA系统多学科研究的前沿进展,偏重于基础理论,由国内外学者撰写自己专长内容。金国章本人撰写了16章,将自己THPBs工作,涉及脑内三条DA通径的新进展和新论点融入其中,值得强调的是,在第三条通径中,发现下丘脑弓状核D2受体的接口作用最有新意,以求新发展,是他的真心期待。

“求是”熏陶志存高远

         自1947年夏至1952年春在浙大学习期中,令金国章刻骨铭心,永志不忘的有三件事。一是深受竺校长倡导的”求是”校训的熏陶。当时被誉为“东方剑桥”的浙大有先进的教育理念、大师云集、学风浓郁,在艰苦环境下做出极佳的科研成就,对他产生了极大的感染作用,令他为母校感到骄傲和自豪,成为塑造科研素质的精神力量;二是当年系主任孙宗彭教授倡导的办学理念,重视药物作用机制研究,成为他一生科研工作的定向,也成为深深地影响着一代代学子们怀念孙教授的核心内容。校庆110周年期间,由金国章(药学系4届)执笔,由池志强(药学系首届,中国工程院院士)、陈宜张(医学院首届,中科院院士)、洪孟民(药学系6届,中科院院士)等9位药学系和医学院先后毕业的学生们联名,在《浙江大学报》上发表的《追念孙宗彭教授及其办学理念》一文,追述了孙宗彭教授为创办浙大理学院药学系,在创建医学院中所作出的贡献,记载了孙老师爱生如子和诲人不倦的风貌。在这篇文章中,作者们和当年同窗们对孙宗彭教授深切缅怀和感恩之情跃然纸上。药学系共6届毕业生40人中,当选两院院士3人,全国人大代表1人,省劳动模范2人,担任研究所所长、学院院长和国家医药管理宏观专家多人。学子中人才辈出,是对恩师最好的报答。三是金国章在学习期间患病时在母校的附属医院进行胃肠吻合手术,使他能安全度过52个春秋(2002年,又进行第三次手术)的经历。这件事发生在1950年春天的一个早晨,金国章因为贪睡,在全校集体早操哨声吹响时,方赶紧起床,就在此时,他感到腹部剧痛,直至昏迷不省人事,后由同学们急送医院。医生检查后认为需要外科手术探查。闻讯赶到医院的药学系主任孙宗彭老师,内心虽焦急而表情沉着镇定。看着医生和同学们期待的目光,他毅然挥笔代表家长在手术书上签字,表示“担保今后一切责任,全由孙宗彭负责”。医生当即采取乙醚全身麻醉,用紧急外科手术措施,发现胃穿孔并伴有严重的腹膜炎后,采用当时珍稀的青霉素消炎排脓而转危为安。术后,由同学们轮流值班护理,数周后出院。遵照主刀大夫的医嘱,在数月后需要再次进行胃肠道外科改造的大手术,而后身体逐渐康复。在生命危急时刻,孙宗彭教授及时施援,同学们悉心照料的求是师生亲情,这些感人心腑的情节后来才逐渐为金国章所知晓,使他终生铭记在心。这种人间大爱像春天的阳光温暖着金国章的心田而终身不忘,成为鼓舞他的精神力量,激励他在极其艰难的条件下,刻苦完成学业。在母校的这三件事对他的人生素质的塑造和一生追求的科研情怀起着巨大的影响。

         金国章生于浙江金华永康农村,全村遵循着祖辈传承的“耕读理念”以务农为先,鼓励读书。他的父亲受过中等教育,任小学教师,后曾在家务农。他也以“耕读理念”要求子女,并采取“家庭反馈”措施,解决家境困难,让年长的先入学,年幼的先务农,然后年长帮年幼。金国章自幼受着这种“耕读理念”的淳朴民风的熏陶,在小学时代,课余做农业帮手;中学时代,在暑寒假则回家干农活。实践出真知,通过长期的田间操作,他学会不少农业技术。他深知“谁知盘中餐,粒粒皆辛苦。”使他倍加珍惜在校读书的机会。金国章大学毕业后,兑现了“家庭反馈”的承诺,支持弟弟们读书直至大学毕业,成为科技干部。他引为一生的慰藉。

         1947年,金国章高中毕业投考大学时,既有梦想,亦是机遇的开始。青少年时代在农村的生活环境和特殊条件下,他萌发了一个朦胧愿望,要研究中药药理。他见浙大理学院设有药学系,以培养药物作用原理的研究型人才为主要目标,这真是个良机。进入浙大后,国内著名的药理学家,津津乐道地讲述神经系统药物的作用机制,使金国章为之着迷,他期待着研究神经药理的机遇。

l-THP成为新中国第一个神经药物

         1952年,金国章从浙大毕业,分配在中科院上海药物研究所工作,成为由美国归来的丁光生教授的第一位助手,进入了药理学的大门。1955年,又有从苏联学习回国的胥彬教授承担镇痛中药延胡索的神经药理研究,他又有机会转入这门新兴的学科领域。金国章可谓生逢其时,多遂其愿,他十分珍惜这些难得的人生机遇。

         探索中药延胡索的神经药理,正是药物所首任所长赵承嘏院士长期的期待,他从1928年至1936年研究这味著名的中药,已分离获得10多种生物碱结晶物,有明确的化学结构与化学特性,但缺乏有效成分的系统科研论据,难以确定他们的镇痛构效关系。为此,赵院长等待了十多年,最终将此重任交给胥彬教授,指导年轻而充满科研激情的金国章。从此,金国章迈入他梦寐以求的神经药理殿堂之门。他像一位热爱生活的音乐大师不断创新自己的乐理那样,潜心探索神经药理,写了许多为在国内外学者极为关注的“药理乐曲”。

         后来,由于神经药理专家胥彬教授又被委任其他更重要的科研重任,延胡索研究成为金国章的发展空间和独立发挥才智的机会。他在农村生活和劳动中养成的吃苦耐劳的品质,形成了在科研中坚忍不拔和锲而不舍的精神。工作期间,他不耻求教,虚心接受专家们的指点,经过8年多的钻研,金国章揭开了延胡索的奥秘:它的镇痛作用的主要成分是左旋四氢巴马汀(l-THP),找到新的药源罗痛定(即l-THP)并为临床所验证。此项成果作为对新中国建国10周年的献礼。金国章应邀参加首都国庆观礼,这对年轻的他是极大的激励,更坚定了他的人生走向。1964年成果鉴定会中,化工部、卫生部、中科院专家们很重视此项成果的科学性和学术价值,授予国家新产品二等奖,作为新药列入国家药典和载入药理学教科书中。药学界评价l-THP研究成果是新中国成立后,应用现代科技研究成功的第一个神经系统新药,也是科学整理中药成功的一个范例。

l-THP成为源头:

         开拓THPBs作用于DA的研究领域

上世纪50-60年代,国际神经药理学家对氯丙嗪、利血平的安定作用的研究,是药理学的前沿课题。金国章发现l-THP也有安定作用,他敏锐地感到l-THP的安定作用可能参与国际学术竞争。因为l-THP的化学结构与利血平类似物有很多相似之处。后来,利血平被他人证实为单胺类排空剂,排空DA能出现安定作用,不再为安定剂了。金国章证明l-THP不是单胺排空剂,同时纠正了国际学者对罗通定研究中的两个关键性错误。显然,l-THP作用的机制有重要研究前景,但又不得不暂停,因国家的紧急任务需要金国章。这就是对他坚定人生走向的一次注解。直至1978年,十多年后才重操旧业。幸运的是,他在上述工作中,自学了神经递质和受体的新理论,有利于开拓新的研究工作。

         大量科研工作证实l-THP的安定作用机制是阻滞DA受体的功用。科学研究的发现和创新只有第一,没有第二。但金国章对此另有一番深刻的体会,能以此为源头,开展效构关系的研究,开拓了四氢原小檗碱同类物(THPBs)作用于DA受体的研究领域,真是“失之东榆,收之桑榆,尤未晚也”。从中获得的作用规律性,可为我国三科属,数十种植物资源的合理应用提供科学依据。这得益于母校重视基础教学的正确方针,使他具备构效关系研究的思维基础,有机会发挥自己的专长。他首先发现THPBs是天然产物中的DA受体阻滞剂,很有价值的,其中以千金藤啶碱(l-SPD)对DA受体既有激动又有阻滞的“兼容作用”的新型药理特性,最有价值,具有原始创新性(TiPS 1987)。尽管此项工作分别获得中科院和国家自然科学的二等奖和三等奖,但仅表明这是一个阶段的工作成果;科学工作者总是要提出它的机理是什么?这就成为继续研究的动力和扩展发展空间。

发现l-SPD对D1受体激动,D2受体阻滞的双重作用

         金国章曾对l-SPD兼容作用的药理机制曾提出三种假设,运用神经药理,神经生化,电药理,神经形态,量子化学和分子生物学等多学科的20多种实验,阐明了l-SPD对黑质-纹状体的DA神经系统的不同功能表现。由几十位研究生届届相承,经历了约十多年的时间,作出严谨的科学结论:l-SPD是D1受体激动和D2受体阻滞的双重作用,当同时作用于D1和D2不同DA受体亚型时,可按不同情况产生相反的药理作用,为探索脑内DA受体功能开辟了新的前景。他在十多年中始终在科研第一线,用汗水和智慧指导着发展的方向。他认为,这是自己科研生涯中最值得回忆的一幕。经历了这段科学研究,他才深深地体会到“知其然,知其所以然”的科研逻辑思维的巨大作用,是开启创新之门的钥匙。与此同时扩大了国际性视野,在Sydney和Milan召开的两次国际DA学术会议(1987,1990),从与会专家研究动向中,金国章预见到阐明l-SPD对DA受体亚型的作用机制已经成功在握。由中国率先发现,并由我们自己揭开双重作用机理,令他颇感欣慰。创新的成果,虽然获得中科院自然科学奖(二等,1998),但不是他的最终目的,要在临床得到证实才有更大的意义。

提出l-SPD双重作用的匹配治疗设想

         l-SPD的双重作用如何转化为有临床应用价值的治疗药物,成为金国章非常关注和思考的核心问题。

脑内有两条重要的DA神经通路与l-SPD的研究发展有极大的关系,一是黑质-纹状体通路,二是中脑腹侧背盖区(VTA)DA神经元投射投射到伏隔核(NAC)、前额叶大脑皮层(PFC)通路。l-SPD双重作用对两条通路的作用关系又如何?研究发现,l-SPD的D1激动优先作用于PFC,它的D2阻滞作用部位在皮层结构下的NAC,VTA等神经核团,提示l-SPD的D1激动作用在第二条通路,对治疗精神分裂症有新的探索前景。虽然国外科学家们注意到PFC的D1受体激动作用的重要性,还很需要神经药理学的论据,去阐明精神分裂症病人脑区DA功能不平衡的论点。l-SPD的双重作用靶区正好与病人DA功能不平衡的论点相匹配。经过2多年的临床证实,他在国际著名药理学杂志上(TiPS,2002)发表了l-SPD匹配治疗新设想,引起国际专家的关注和积极评价。由于精神分裂症脑区DA功能的不平衡,需要相匹配药物治疗的论点成为国际的一个新潮流。这项成果,获得上海市科技进步(自然科学)一等奖(2002)。自2005年以来,进一步证明l-SPD的D1激动和5-HT1A激动作用于PFC,而D2与D3阻滞作用于皮层下结构的复合型双重作用,使匹配作用更为完整,成为匹配治疗新药的可能性大增,这是一个有效药物的多靶点作用,使后继研究工作更有前景。

l-THP又成为THPBs研究的第二次源头

         2007年月3日中科院院长路甬祥致金国章院士80华诞的贺信中说:“您是我国著名的神经药理学家,几十年来,自强不息,奋发拼搏,孜孜以求,成就卓著,为我国科技事业的发展作出了重要贡献。您系统研究了中药延胡索的神经药理作用,发现千金藤属植物含有丰富的l-THP。您开拓了四氢原小檗同类物作用于DA受体的研究领域,发现左旋千金藤啶碱具有新型的D1激动,D2阻滞双重药理作用,提出l-SPD与DA受体相互作用的靶部位,为抗精神分裂症药物研发指出新方向。您的研究成果推动了我国中药现代化研究的进程”。路甬祥院长上述高度概括的评价,如实表述了求是学子金国章所书写的中国神经药理新篇章的成就。一位成熟的科学家,总是站在自己从事专业发展的前沿,引领着科研发展的新方向。金国章在神经药理领域开拓和进取,付出了近60年的心血。又为了阐明l-THP的镇痛作用机制与DA功能有什么关系时,却采用脑内的第三条DA通路开展工作,证明下丘脑DA系统的弓状核D2受体是l-THP镇痛作用的接口,与阿片系统相联系,真是一个极有意义的发现。由此,他在1998年就提出l-THP可用作防治毒品的可能性,十年后的2008年他走出成功的第一步,临床报导了l-THP能用于防治毒品海洛因的复吸,这是国际第一次报导。内含丰富的中国元素,特别选择发表于有影响的《中国药理学报》,而引领国际对此研究的新潮流。现已有国内和美国许多学者正在研究论证中,大家期待着为人类健康事业作新贡献的时刻,l-THP又当了第二次排头兵。这提示着科学无国界,技术工程创新有国界,而科学家是有其祖国的。

虚怀若谷 品似梅兰

         金国章一生淡泊名利,而专心追求科研的不断发展。他为人乐观豁达,一直保持着平易待人和诲人不倦的作风。全国人大副委员长,中科院院士韩启德为他80寿庆的贺词为“虚怀若谷,穆如清风”;著名的微生物生化和分子遗传学家、中科院院士沈善炯的贺词是“寿同松柏;品似梅兰”。沈院士曾在浙大任生化老师,对人要求严格,从不过誉,他对金国章学长坚持不懈,做出系统性和创新的工作颇为赞赏,故以梅兰比喻其高雅科研品德。金院士曾获中科院、上海市和国家自然科学奖等各类奖项(1964-2003)、和何梁何利科技进步奖(2002),金国章把对他的奖励视为一种鼓励和鞭策。他已发表专业论文200多篇,代表著作3部,培养博士和硕士生20多人。先后曾担任过中国药理学报、生理学报和神经科学通报的编委,中国药理学常务理事及神经药理专业委员会主任,国家自然科学基金药学和药理学科评委。他多次表示自己所取得的成绩是前辈师长的教诲,同辈的切磋交流,同事及学生的协力创造智慧的激发。他感激张昌绍教授、冯德培院士等人睿智的警语成为他的科研思维的准则;崇尚韩愈《师说》中:“弟子不必不如师,师不必贤于弟子。闻道有先后,术业有专攻,如是而已”,信仰“青出于蓝胜于蓝”的发展规律。所以,他在纪念册中的《我的科学人生和趣事》(自述与诠释)一文中,用大量的篇幅表述他对崇敬的院士或教授们的感谢,对同事和学生们在科研中的出色表现感到兴奋,特别感激他们在l-THP和l-SPD双重作用研究中做出的重要贡献。文中提及的有30人之多,还包括法国和美国有关合作工作的专家学者。

        金国章在1992年向研究生们和科研人员曾提出“安贫乐道,志在前程,为国争光”的共勉词,鼓舞弟子们奋发图新。他的教诲成为学生们的座右铭,也是他对前述的科学家有其祖国信念的极佳注释。在几十年科研生涯中,他能记得每个学生的专长,弟子们多有成就,许多人成为药理学界的中坚人物。

       2010年8月27日,金国章在上海新民晚报上发表的《汗水,机遇,理念》一文中说,汗水代表辛勤劳动的精神意志;机遇指客观赋予的良机,要靠自己的智慧去抓住它;理念指科研思路的具体演绎,从模糊到清晰,成为一个追求目标和工作理念。他用这6个字概括自己科研生涯的一个侧面,表达了一位科学家和一个共产党员朴实无华,一心要为国家做贡献的心态。他把新中国的神经药理事业的发展喻为“长江之无穷”,把自己比作“沧海之一粟”。这句挚言展现了一位正直的学者的高尚情操和人生境界。

      
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