近年来，过继性T细胞（adoptive T-cell transfer，ACT）免疫治疗和基因组编辑（genome editing）治疗成为了癌症治疗领域的新兴方向。然而，细胞免疫治疗的效果受到肿瘤细胞凋亡抵抗机制和肿瘤微环境的影响，而基因编辑技术则需要通过递送CRISPR/Cas9来实现基因组编辑，这也存在着一定的局限性。

2023年5月15日，浙江大学药学院平渊团队联合中科院过程所魏炜团队在Nature Nanotechnology杂志发表了题为Non-Invasive Activation of Intratumoural Gene Editing for Improved Adoptive T-Cell Therapy in Solid Tumours的研究论文，开发了一种非侵入性基因编辑技术，可以通过非侵入手段（近红外光或聚焦超声）激活实体瘤的凋亡抵抗基因编辑，并同时调控实体瘤物理和免疫微环境，在动物水平上，显著提升了多种ACT疗法对实体瘤的疗效。

图1. 光/声非侵入手段激活瘤内基因编辑增效ACT疗法的作用机制

平渊教授团队基于多年基因编辑递送及调控的研究经验，与魏炜研究员团队基于在肿瘤免疫治疗及生物剂型工程深厚的研究基础，展开交叉合作研究。双方在多维度协同改善细胞内凋亡抵抗和细胞外微环境的新理念基础上，提出利用近红外光照射NIR或聚焦超声FUS非侵入性策略带来的温热效应，激活基因编辑敲除肿瘤细胞抗凋亡基因（HSP70和BAG3），并同时打破实体瘤的物理屏障和免疫抑制屏障。通过上述协同作用，在动物肿瘤模型上显著增强了T细胞的瘤内浸润和对肿瘤细胞的杀伤效果。

据研究人员介绍，上述成果仍属于临床前研究，实际临床疗效仍有待进一步验证。鉴于该体系构建的通用性和灵活性，未来临床转化时可以按照不同治疗需求采用不同的基因编辑策略及非侵入操控方式。

近三年，浙江大学药学院平渊教授开发了多种非病毒载体在基因编辑工具的递送，在动物模型上成功用于肿瘤、炎症性疾病的治疗。相关工作相继发表于PNAS. (2020, 117, 2395-240)、Sci. Adv. (2021, 7, eabj0624)、Sci. Adv. (2021, 7, eabe2888)、Adv. Mater. (2021, 2006003)、ACS Cent. Sci. (2021, 7, 990-1000)、Nano Lett. (2021, 21, 9761-9771)、STTT. (2022, 7, 269)及Sci. Adv. (2022, 8, abp9435)等期刊。该工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金和浙江省自然科学基金等项目支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41565-023-01378-3