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药学院张海涛课题组在美国科学院院刊PNAS报导癌症和瘙痒药物靶标胃泌素释放肽受体GRPR识别拮抗剂和激动剂的分子机制

发布时间:2023/02/01      信息来源:药学院办公网   |   浏览:10


胃泌素释放肽受体(GRPR)是G蛋白偶联受体中蛙皮素受体家族的成员之一,其广泛分布于中枢神经系统和外周组织中,对生理和病理过程具有广泛的影响。其中,GRPR在多种癌症中异常过表达,包括乳腺、前列腺、胰腺、肺和中枢神经系统,在肿瘤的诊断与治疗中具有重要的应用价值。PD176252是第一个GRPR高亲和力非肽类拮抗剂,能以低毒性的剂量依赖性方式抑制小鼠肺癌细胞的生长和增殖。此外,GRPR由背根神经节(DRG)神经元中的GRP激活,主要介导非组胺能瘙痒的传递,是脊髓和三叉神经感觉神经元中负责非组胺能瘙痒传递的主要受体。临床研究表明,大多数慢性瘙痒是抗组胺药难以解决的,目前缺乏安全有效的治疗药物。因此,解析GRPR与拮抗剂和激动剂复合物的三维结构,将有助于基于结构研发新型GRPR靶向药物用于治疗癌症和慢性瘙痒。

2023131日,浙江大学药学院张海涛课题组在美国科学院院刊PNAS上发表了题为“Structures of Human Gastrin-Releasing Peptide Receptors Bound to Antagonist and Agonist for Cancer and Itch Therapy的研究成果。该研究分别应用X射线蛋白质晶体学和单颗粒冷冻电镜技术,解析了人源胃泌素释放肽受体GRPR与非肽类拮抗剂PD176252结合的2.95Å分辨率的晶体结构,以及 GRPR-Gq复合物分别与内源性肽类激动剂GRP和合成蛙皮素类似物 [D-Phe6, β-Ala11, Phe13, Nle14] Bn (6-14) 肽类激动剂结合的3.0 Å分辨率的电镜结构。这些结构深入系统地揭示了GRPR与不同配体结合、受体激活和Gq蛋白信号转导的分子机制。

1  A. GRPR与拮抗剂PD176252结合的分子机制;B-D. GRPR与激动剂GRP[D-Phe6, β-Ala11, Phe13, Nle14] Bn (6-14) 结合的分子机制。


2  A-F. GRPR激活机制;G-H. GRPRGq的结合界面。


浙江大学药学院为本论文的第一署名单位,浙江大学药学院博士生彭书曼和詹玉婷为第一作者,浙江大学药学院张海涛研究员为通讯作者,合作者为美国华盛顿大学医学院的陈宙峰教授。本课题受到国家重点研发计划、国家科技重大专项和国家自然科学基金等项目的支持。


原文链接:https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2216230120