2022年2月7日，浙江大学药学院张海涛研究员团队在国际知名期刊《Nature Communications》上发表了题为“Cryo-EM structures of human bradykinin receptor-Gq proteins complexes”的研究论文。该研究利用冷冻电子显微镜技术，解析了人源缓激肽受体B2R与两种天然肽类配体及Gq蛋白的复合物结构，结合功能试验结果，系统阐明了B2R的配体结合、受体激活及Gq蛋白偶联的分子机制，为基于结构的B2R靶向药物研发提供了关键信息。

 2型缓激肽受体（type 2 bradykinin receptor，B2R）属于G蛋白偶联受体（GPCR），是激肽释放酶—激肽系统（KKS）的重要组成部分。其通过结合体内的激肽类物质而调控多种生理功能，如疼痛、炎症、血管舒张、血液循环等。在病理情况下，受体功能紊乱会引起遗传性血管水肿，需用B2R靶向药物艾替班特进行治疗。然而，近十几年来，靶向B2R的药物开发均在临床试验中失败，亟需B2R受体的分子结构来助力新型药物的研发工作。

 Bradykinin及kallidin均是人体内的激肽物质，由激肽原裂解产生。研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术，解析了B2R-Gq-bradykinin及B2R-Gq-kallidin蛋白复合物的高分辨率结构（分辨率分别为3.0Å和2.9Å）。该研究发现肽类配体主要通过配体分子内的氢键及与B2R的Arg196及Ile213形成氢键而在结合口袋中呈现S型的结合构象。配体C末端的Phe与B2R中保守的toggle switch （Trp283）相互作用促使跨膜螺旋TM6的胞内部分及PIF motif中的Phe279外移，导致稳定B2R处于非激活态的DRY和NPxxY motifs的构象发生变化，进而在胞内侧打开了Gq蛋白结合口袋。Gq蛋白的偶联主要通过其C末端的α5螺旋实现，该螺旋与B2R形成了大量的极性及疏水相互作用。有趣的是，B2R的第三个胞内环ICL3和第八个螺旋helix 8均参与了Gq蛋白的偶联，对Gq蛋白的招募及G蛋白的亚型选择性起着重要作用。以上成果不仅从分子水平上系统阐释了配体结合—B2R激活—Gq蛋白偶联的完整机制，而且发现了配体结合的关键位点，为基于B2R结构的药物设计及相关疾病的治疗提供了新思路。

缓激肽受体B2R的激活机制

Gq蛋白与缓激肽受体B2R的结合方式

 本文第一作者为浙江大学药学院博士研究生沈金康，通讯作者为浙江大学药学院张海涛研究员。浙江大学冷冻电镜中心为本研究的样品制备和数据收集提供支持。本课题受到国家重点研发计划、国家自然科学基金和国家科技重大专项等项目的支持。

   原文链接：www.nature.com/articles/s41467-022-28399-1