蛋白降解靶向嵌合体（Proteolytic targeting chimera，PROTAC）作为一种新兴的药物治疗手段引起了人们的广泛兴趣，但设计出高选择性，高活性的PROTAC分子仍旧困难重重。在PROTAC介导靶蛋白降解的过程中，靶蛋白、PROTAC和E3连接酶之间将形成三元复合物，而其结构信息可为PROTAC的理性设计提供巨大的帮助。但目前实验上仅解析出少量的三元复合物晶体结构，因此开发出一种精准高效的计算建模方法显得格外重要。

2021年10月，浙江大学药学院侯廷军教授和康玉副教授课题组在PROTAC三元复合物结构预测方面取得新进展，发展了PROTAC-Model建模方法，在基于结构的PROTAC理性设计方面具有广阔的应用前景。相关工作以标题为“Integrative Modeling of PROTAC-Mediated Ternary Complexes”发表于药物化学领域权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。

PROTAC-Model包含FRODOCK-based protocol与RosettaDock-based refinement这两大计算策略，其工作流程如图1所示，可分为对接、筛选、重打分和优化这四个步骤。首先，以受体蛋白中小分子的三维坐标作为限制条件，利用FRODOCK蛋白-蛋白对接软件对含有各自小分子配体的受体与配体蛋白进行对接构象采样。随后，采用下述四个筛选标准对构象进行筛选：（1）界面残基的数目；（2）PROTAC分子能否被构建于对接构象之中；（3）PROTAC分子构象的打分情况；（4）PROTAC分子结合模式的打分情况。接着，利用VoroMQA这一打分函数对保留下来的构象进行重打分，然后再进行聚类。最后的优化步骤则是可供用户选择，利用RosettaDock对FRODOCK-based protocol产生的每个构象集合中得分最优的构象进行优化，而产生的构象也按照相似的筛选与重打分策略进行处理。FRODOCK-based protocol与RosettaDock-based refinement的部分建模结果分别如图2和3所示，两个建模策略均能精准地重现PROTAC三元复合物的晶体结构。此外，与已报道的方法相比，PROTAC-Model展现出了更优的预测能力。以结合态蛋白结构作为初始结构时，PRosettaC取得了优异的结果，但当以非结合态的蛋白结构为初始结构时（实际应用中往往只有蛋白的非结合态结构数据），其预测均以失败告终。而在PRosettaC的评价标准下，在14个结构中，FRODOCK-based protocol和RosettaDock-based refinement分别成功预测出了3个和7个结构，预测能力显著优于PRosettaC。而与Drummond等人开发的建模方法相比，PROTAC-Model同样表现更优。Drummond等人的方法对含CRBN的三元复合物均预测失败，而PROTAC-Model则可精准地重现此类结构。

图1. PROTAC-Model方法的工作流程。

浙江大学智能创新药物研究院和药学院为本论文的第一署名单位，浙江大学药学院博士研究生翁高棋为论文第一作者，侯廷军教授和康玉副教授为论文的共同通讯作者。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c01576