浙大药学院张海涛研究员在TiPS发表血管紧张素受体的封面文章

发布时间：2021/05/13 信息来源：药学院办公网 | 浏览：252

2021年5月10日，国际权威药理学期刊Trends in Pharmacological Sciences（Cell子刊）以封面文章的形式在线发表了浙江大学药学院张海涛研究员关于血管紧张素受体的综述《Structural insights into ligand recognition and activation of angiotensin receptors》。

血管紧张素II受体（Angiotensin II receptor）属于G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）蛋白家族，以八肽血管紧张素II为天然配体，广泛分布于人体内各个组织。在人体内，血管紧张素II受体在心血管系统和神经系统中发挥重要作用，是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS) 的重要组成部分，因此成为临床上非常重要的药物作用靶点。目前上市的血管紧张素II受体药物主要是拮抗1型血管紧张素II受体（Angiotensin II type 1 receptor, AT1R）的沙坦类药物，具有降血压的功能。2型血管紧张素II受体（Angiotensin II type 2 receptor, AT2R）的生理功能与下游信号通路尚不明确，但近些年的研究表明AT2R可以调节神经元生长，是潜在的抗神经痛药物靶点。血管紧张素转化酶（Angiotensin Converting Enzyme, ACE）是新冠病毒进入人体细胞的主要受体。血管紧张素受体作为血管紧张素转化酶下游的关键受体，目前有两个药物正在进行抗新冠病毒的临床试验，包括AT1R的偏向性激动剂TRV027和AT2R的激动剂C21，初步临床试验结果显示对感染新冠病毒患者的肺部损伤有一定的疗效。

张海涛研究员在2015年和2017年首次解析了AT1R和AT2R与不同药物分子的复合物晶体三维结构（Cell. 2015. 161:833–844. Nature. 2017. 544 (7650):327-332.）。AT1R的结构第一次向人们展示了非激活状态的AT1R的高分辨三维结构并展现了沙坦类降血压药物的结合口袋。对AT1R与血管紧张素II等肽类配体复合物的晶体结构解析进一步展现了肽类配体的结合口袋并阐释了AT1R的激活机制。血管紧张素II与AT1R结合时C端插入AT1R内部深处，N端朝向受体胞外侧，打破了稳定非激活状态的AT1R的一对关键性氢键: Asn111^3.35和Asn295^7.46，从而进一步诱导DRY和NPxxY等关键性模块的构象变化，使受体呈现出跨膜螺旋5/6外移、跨膜螺旋7内移等GPCR激活的典型构象特征。配体对血管紧张素受体的亚型选择性主要是通过对AT2R与不同配体复合物结构解析揭示的。AT2R与不同亚型选择性的小分子拮抗剂的复合物晶体结构展现出一种特殊的激活态的结构，并且其第八螺旋发生了反常的反转并与跨膜螺旋5/6相互作用。也因其不同寻常的激活态构象与配体结合口袋氨基酸序列的不保守性，使得AT2R小分子配体结合口袋的形状与AT1R完全不同，从而产生了配体的亚型选择性。