2018年9月，药物化学领域顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》在线发表了侯廷军教授课题组题为《Structure-based Drug Design and Identification of H₂O-soluble and Low Toxic HexacyclicCamptothecin Derivatives with Improved Efficacy in both Cancer and Lethal Inflammation Models In Vivo》的研究论文。该研究通过计算机辅助药物设计与筛选方法设计并合成了一类新型的六环喜树碱衍生物，其中两个候选小分子在动物体内抗肿瘤模型和致死性急性炎症模型中均表现出优异的治疗活性。相对于已上市药物拓扑替康，其水溶性更高、毒性更低，并且可通过口服进行给药治疗。

       喜树碱（Camptothecin）是一种植物生物碱，它从喜树中分离提取得来，喜树碱的抗癌活性是由Wall等在1966年被首次报导，但其临床研究由于较强的毒性而被迫终止。20世纪80年代，DNA拓扑异构酶1型被确定为喜树碱的靶点，这一发现重新激发了药物化学家们对水溶性更好、生物活性更高的喜树碱类似物的开发。喜树碱结构改造的难点在于如何提高化合物的水溶性和活性、进而提高生物利用度以及降低毒性。目前，临床使用的喜树碱衍生物伊立替康和拓扑替康具有比喜树碱更优的溶解性，但毒性仍然很强，不良反应主要包括腹泻、血尿、呕吐、恶心等，这限制了它们的用量及疗效。

       本研究基于喜树碱和拓扑异构酶I型蛋白复合物的模拟结果及相互作用模式的分析，对喜树碱A环9、10位进行环化处理，构建虚拟组合数据库，并通过分子模拟的手段对化合物的活性进行预测及筛选。同时基于“降低毒性和增强水溶性而不影响生物活性”的策略，采用亲水基团对E环20位上的羟基进行酯化修饰，由此获得了一系列五元或六元杂环喜树碱衍生物。其中化合物009和011在体内外的抗肿瘤模型中表现出优异的活性，相比于已上市的拓扑替康，其活性更高、水溶性更强、毒性更低，并可通过口服进行给药治疗。此外，在小鼠体内抗急性炎症模型中发现，化合物009和011能够显著降低炎症因子的释放，保护小鼠因过度炎症而导致的死亡。本研究发现的喜树碱衍生物在肿瘤及致死性急性炎症治疗中具有很大的应用潜力。

       浙江大学药学院博士研究生潘培辰为该论文的第一作者，浙江大学侯廷军教授为该论文通讯作者，北京大学深圳研究生院黄�教授为该论文并列通讯作者。

       全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00498